عنوان پایان‌نامه
مدل سازی ریاضی Long- Term Potentiation در بیماری الزایمر و بر مبنای ساختار سیناپس سه جزئی بیماری
- رشته تحصیلی
- مهندسی برق- مهندسی پزشکی - بیوالکتریک
- مقطع تحصیلی
- کارشناسی ارشد
- محل دفاع
- کتابخانه مرکزی پردیس 2 فنی شماره ثبت: E 2432;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 62787
- تاریخ دفاع
- ۲۵ دی ۱۳۹۲
- دانشجو
- سهیلا روحی دهکردی
- استاد راهنما
- فریبا بهرامی بوده لالو
- چکیده
- یادگیری مکانیزم کسب اطلاعات جدید و نحوه‌ی پاسخ به ورودی‌های رسیده از دنیای اطراف است و حافظه مکانیزمی است که اطلاعات توسط آن نگهداری و مجددا بازخوانی می‌شود. بنا بر مشاهدات و آزمایش‌های متعدد، محققان پی بردند که فرایند LTP (Long Term Potentiation) با یادگیری و حافظه (به خاطر سپردن و به یاد آوردن) ارتباط مستقیم دارد و مکانیزم پایه‌ی ذخیره‌ی اطلاعات در حافظه‌ی بلند مدت، در سطح سلولی است. در این تحقیق، با استفاده از شواهد فیزیولوژیک موجود، مدلی ریاضی بر مبنای ساختار سیناپس سه‌جزئی برای توصیف مکانیزم LTP ارائه می‌شود که در آن علاوه بر نورون‌های پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی، آستروسیت هم به عنوان یک عامل کلیدی در تنظیم قدرت سیناپس و القای LTP در نظر گرفته می‌شود. ما در این مدل بر اساس شواهد فیزیولوژیک فرض کردیم که مکانیزم آزاد‌شدن دی‌سرین و گلیوترانسمیتر گلوتامات از آستروسیت، وابسته به نوسانات آرام یون کلسیم درون آستروسیت است و نشان دادیم که در صورت اختلال در این نوسانات کلسیمی، تقویت سیناپسی مهار می‌شود. علاوه بر این فرضیه، در این پژوهش نقش کلیدی یون کلسیم در تقویت و تضعیف قدرت سیناپس را نیز مورد بررسی قرار می‌دهیم. در مدل پیشنهاد شده، نشان داده می‌شود که آستروسیت در تنظیم غلظت کلسیم درون‌سلولی نقش بسیار مهمی را از طریق فعال‌کردن جریان‌هایی کلسیمی آرام رو به داخل SIC (Slow Inward Current) از طریق کانال گیرنده NMDA ایفا می‌کند. نتایج ما نشان می‌دهند که باوجود اینکه افزایش غلظت کلسیم ناشی از SICها گذرا است، ولی بدون آن القای LTP صورت نمی‌گیرد. از آنجایی که ثابت شده‌است که اختلال در وقوع LTP منجر به نقصان شناختی دیده شده در ابتدای بیماری آلزایمر می‌شود، صحت عملکرد مدل ارائه شده را در شرایط بیماری آلزایمر نیز مورد بررسی قرار دادیم. برای مدل کردن بیماری آلزایمر، مطابق با شواهد فیزیولوژیک، افزایش بیش از حد آمیلوئیدبتا را عامل اصلی در نظر گرفتیم. مشاهده گردید پیامد این امر افزایش آزاد شدن گلوتامات پیش‌سیناپسی است که منجر به افزایش غلظت گلوتامات در شکاف سیناپسی و در نتیجه افزایش جذب گلوتامات توسط آستروسیت می‌شود. بنابر یافته‌های فیزیولوژیک، برهم خوردن هومئوستاز یون کلسیم عامل اصلی اختلال در LTP و یادگیری است ولی فرایندی که طی آن هومئوستاز یون کلسیم برهم می‌خورد هنوز ناشناخته است. بر اساس نتایج به‌دست‌آمده از تحقیق حاضر، کاهش فعالیت گیرنده‌های NMDA در اثر اختلال در نوسانات کلسیمی درون آستروسیت و افزایش فعالیت کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ واقع بر روی غشاء نورون پس‌سیناپسی عامل برهم خوردن تعادل کلسیمی است. بر اساس نتایج ما افزایش آزاد شدن گلوتامات پیش‌سیناپسی ناشی از تجمع بیش از حد آمیلوئیدبتا منجر به تحریک‌پذیری بیشتر غشاء نورون پس‌سیناپسی شده و در نتیجه فعالیت کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ افزایش می‌یابد.
- Abstract
- Learning is the mechanism of getting new information from ambience together with development of appropriate responding approach to these new inputs; memory is the mechanism by which the new information is saved and later recalled. Based on numerous observations and experiences, researchers have found out that learning and memory are directly related to the Long-Term Potentiation (LTP) and that the LTP is the cellular process underling long-term memory formation., To describe the LTP in this research a mathematical model of a tripartite synaptic structure is presented. The primary synaptic structure is derived from a model developed by Tewari and colleagues in Tewari (2012) we modified, improved, and extended the original model in accordance with reported physiological observations and facts. Our extended model shows that the astrocyte can be considered as a key factor in regulating synaptic strength, LTP induction, as well as activities of the pre and post-synaptic neurons. Here, based on physiological findings, we assumed that the mechanism of releasing D-serine and glutamate from astrocyte depends on slow calcium ion oscillations inside astrocyte, and concluded that impairment of these calcium oscillations inhibits synaptic potentiation. In addition, we investigated the key role of calcium ion in synaptic strengthening and weakening. The proposed model shows that the astrocyte has a significant role in regulation of intercellular calcium concentration through activation of slow inward NMDA currents (SICs). Our results demonstrate that although SICs lead to transient increase in calcium concentration, without them LTP induction is inhibited. Inasmuch as many studies have suggested that the cognitive decline seen in individuals with AD may be resulted from impaired LTP, we investigated predictions of the proposed model in Alzheimer’s disease (AD) conditions. According to physiological evidence, we assumed that excessive accumulation of amyloid beta is the main cause of AD. Experts believe that this will lead to increase in probability of pre-synaptic glutamate release and consequently increase in glutamate intake by the astrocyte. Physiologists have suggested that impairment of LTP and learning is due to disturbance in calcium homeostasis, but the exact mechanism by which calcium homeostasis is disturbed is still not clearly known. Based on the results of this study, decrease in activity of NMDA receptors, owing to impairment of slow calcium oscillations inside the astrocyte, together with increase in activity of voltage-gated calcium channels (VGCCs) located on the post-synaptic membrane, disturbs calcium homeostasis. Our simulation results suggest that enhancement of pre-synaptic glutamate release due to excessive accumulation of amyloid beta makes post-synaptic membrane more excitable and as a result, VGCCs are more activated than normal condition. It could be a reasonable justification for increase in calcium influx through VGCCs in AD. Kew words- tripartite synapse, LTP, SIC, NMDA receptor, Amyloid Beta, Alzheimer’s disease
