عنوان پایان‌نامه
مدلسازی رهایش کنترل شده انسولین خوراکی از نانوذرات حامل
- مقطع تحصیلی
- دکتری تخصصی PhD
- محل دفاع
- کتابخانه مرکزی پردیس کشاورزی و منابع طبیعی شماره ثبت: 7070;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 76554;کتابخانه مرکزی پردیس کشاورزی و منابع طبیعی شماره ثبت: 7070;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 76554
- تاریخ دفاع
- ۲۷ تیر ۱۳۹۵
- دانشجو
- زهرا مهدی زاده برزکی
- استاد راهنما
- زهرا امام جمعه
- چکیده
- در حال حاضر درمان بیماری دیابت، با استفاده از انسولین درمانی به صورت تزریق زیر جلدی انجام می شود. به دلیل عدم امکان جذب انسولین مصرف شده به صورت خوراکی، در تحقیقات اخیر تلاش شده تا از حامل های مختلف نانوذرات مانند نانوذرات بسپاری برای انتقال خوراکی انسولین استفاده شود. هدف از انجام این رساله، بهینه سازی ساخت نانوذرات انسولین خوراکی و فیلم دولایه جهت انتقال انسولین از طریق گونه و بررسی رهایش انسولین و مدل سازی ریاضی آن بوده است. ساخت نانوذرات انسولین از بسپار جدیدی با نام دی متیل اتیل کیتوزان سیستئین (DMEC-Cys) از مشتقات سولفوره کیتوزان و تری پلی فسفات (TPP) به عنوان مواد اولیه به روش ژله ای شدن یونی و بهینه سازی آماری با طرح باکس بنکن انجام شد. متغیرهای مستقل شامل غلظت بسپار، غلظت TPP و غلظت انسولین بود. متغیرهای وابسته شامل اندازه نانوذرات، پتانسیل زتا، شاخص پراکندگی ذرات و درصد راندمان درون پوشانی بود. مطالعات ریخت شناسی نانوذرات بهینه به وسیله میکروسکوپ الکترونی روبشی انجام شد. رهایش برون تنی انسولین از نانوذرات حامل در محلول بافر فسفات با دو pH 8/6 و 4/7 بررسی گردید. سپس بهینه سازی فیلم گونه ای دو لایه از کیتوزان و ژلاتین و لایه پشتی اتیل سلولز و گلیسرول با طرح مرکب مرکزی انجام شد. در این طرح درصد گلیسرول و نسبت ژلاتین به بسپارها به عنوان عوامل مستقل و قوام کششی، میزان کشش پذیری فیلم تا مرحله پارگی، میزان تحمل فیلم به پیچیدن و درصد جذب آب فیلم به عنوان متغیرهای پاسخ در نظر گرفته شدند. طیف سنجی فروسرخ تبدیل فوریه (FTIR) برای نانوذرات و فیلم بهینه انجام شد. رهایش دارو از فیلم ها مورد بررسی قرار گرفت و سینتیک و ساز وکار رهایش تعیین شد. برای تعیین سینتیک، برازش داده های رهایش در چهار مدل صفر، درجه اول، هیگوچی و کورس میر پپاس با استفاده از نرم افزار متلب انجام شد. نانوذرات بهینه دارای قطر nm 148، پتانسیل زتایmV 5/15، شاخص پراکندگی ذرات (PdI) معادل26/0 و درصد راندمان به تله افتادن انسولین 56/97 بود. رهایش تجمعی انسولین از نانوذرات حامل در دو pH 8/6 و 4/7 بعد از 240 دقیقه به ترتیب 32/64% و 72/58% بود. نتایج طرح مرکب مرکزی نشان داد که در فرمول بهینه درصد گلیسرول 25% و نسبت ژلاتین به مجموع بسپارهای کیتوزان و ژلاتین (r) 8/0 بود. مشخصات مکانیکی این فرمولاسیون بهینه شامل قوام کششی kg/mm2 482/8 ، درصد کشش پذیری تا مرحله پارگی (Eb%) 3/18% ، میزان تحمل فیلم به پیچش 290 مرتبه و درصد جذب آب فیلم 8/191% بود. خصوصیات مکانیکی تأیید کننده خاصیت انعطاف پذیری و نرمی فیلم در عین قوام و محکمی آن بود. رهایش تجمعی دارو از کل فرمول های نانوذرات بسپاری تقریبا کند و در ساعت اول رهایش بین 10 تا 22% و در انتهای هشت ساعت در دامنه 54 تا 84% بود. مقایسه طیف سنجی فروسرخ تبدیل فوریه برای فیلم و مواد تشکیل دهنده فرمول‌ها بیانگر عدم وجود واکنش شیمیایی بین پلیمر و داروی بارگذاری شده بود. مدل کورس میر پپاس دارای بالاترین مقدارR2 (بین 9735/0 و 9955/0) بود و مقدار توان n این رابطه بین 635/0 و 878/0 و تعیین کننده ساز و کار رهایش انتقال غیرفیکی نانوذرات از فیلم ها به صورت نفوذ به همراه تورم بود. بنابراین داده‌های رهایش به کمک نرم افزار MATLAB در مدل غیرفیکی آلفری برآورد شدند. در مجموع، نتایج بیانگر پتانسیل خوب فیلم های مرکب ساخته شده برای انتقال نانوذرات انسولین خوراکی به منظور رهایش پایدار و انتقال آنها از طریق گونه بود.
- Abstract
- The current insulin therapy for the clinical management of diabetes mellitus is via subcutaneous injection, beacause insulin cannot be well absorbed orally.Therefore, nanoparticulate carriers such as polymeric nanoparticles are employed for the oral delivery of insulin. This research aims at the statistical optimization, development of insulin nanoparticles containing thiolated N-dimethyl ethyl chitosan cystein (DMEC-Cys) conjugate and embedding them to optimized bilayered buccal films. Independent variables were the different concentrations of polymer, TPP and insulin solutions used according to a 3-factor, 3-level based on Box–Behnken statistical design. Dependent variables were size, zeta potential, polydispersity index (PdI) and association efficiency (AE%). Then, development of chitosan/gelatin buccal films have been done by solvent casting method. Optimization of chitosan buccal films has been carried out by central composite design (CCD) methodology. Independent variables were gelatin polymer ratio (r) and glycerol as mucoadhesive polymers and plasticizer, respectively. Tensile strength, elongation at break, folding endurance and water uptake were considered as dependent variables to optimize buccal patches. Interactions between the polymer, TPP and insulin in nanoparticles and insulin loaded films were studied by FT-IR spectra. Drug release from buccal films was investigated and Release data fitted in zero, first, Higuchi and Korsmeyer-Peppas models for determination of kinetic and mechanism. Optimized nanoparticles were shown to have mean particle size diameter of 148 nm, zeta potential of 15.5mV, PdI of 0.26 and AE of 97.56%. CCD showed that optimized buccal film containing r=0.8 and 25% glycerol has 8.482 kg/mm2 tensile strength, 18.3% Eb, 290 Times folding endurance and 191.8% water uptake. The quantity of drug release from all the formulations of polymeric nano particles was nearly low. At the end of 8 h percentage of released drug was in the range 54 to 84 %. FTIR spectra indicated that polymer was cross-linked with TPP. korsmeyer- peppas model [R2 =0.9735-0.9955] showed the highest R2. The values of exponent constants (n) ranged between 0.635 and 0.878, indicating anomalous (non-Fickian) diffusion, so diffusion along with polymer swelling could be the release mechanism of insulin from sustained release patches. Then data was fitted in Alfrey non Fickian equation with R2? 0.99. It is concluded that high water uptake capacity of films with their good relaxation and sustained release of insulin from films make these buccal patches as valuable vehicle for buccal delivery of insulin. Key words: Insulin loaded nanoparticles, Optimization, Buccal film, Modeling
