عنوان پایان‌نامه
(تاثیر گونه های فعال اکسیژن(ros) بر hif_۱? وارتباط آن با مسیر سیگنالینگ notchدر رده ی سلولی((SK-N-MC
- رشته تحصیلی
- بیوشیمی
- مقطع تحصیلی
- کارشناسی ارشد
- محل دفاع
- کتابخانه مرکز تحقیقات بیوشیمی و بیوفیزیک شماره ثبت: 11216ب;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 60670
- تاریخ دفاع
- ۲۵ شهریور ۱۳۹۲
- دانشجو
- فریبا روشن ضمیر
- استاد راهنما
- بی بی راضیه یزدان پرست
- چکیده
- شواهدی وجود دارد که استرس اکسیداتیو در بروز و/یا پیشرفت تعدادی از بیماریهای انسانی از جمله بیماری های تحلیل برنده سیستم عصبی ، نقشی کلیدی ایفا می کند.بیماری های تحلیل برنده عصبی در جهان به عنوان مشکلات سلامتی حل نشده شناخته شده اند. از این رو کشف استراتژی های درمانی موثر برای درمان این بیماری ها ضروری است. مطالعهآنتی اکسیدان ها ومسیرهایسیگنالینگدرگیردراین بیماری ها برای یافتن درمان های موثر برای بیماری های تحلیل برنده سیستم عصبی، مهم می باشند. گونه های فعال اکسیژن مانند پراکسید هیدروژن و رادیکال سوپراکسید طیف وسیعی از مسیرهای سیگنالینگ مختلف از جمله HIF-1?، Notch-1 و Foxo3a را تحت تاثیر قرار می دهند که پاسخ های سلولی به استرس اکسیداتیو را تنظیم می کنند. در این مطالعه در جهت دریافتن ویژگی پذیری آنتی اکسیدان ها نسبت به نوع خاصی از اکسیدان ها، اثرات سه آنتی اکسیدان EUK-134، Quercetinو Resveratrolرا بر پراکسید هیدروژن و رادیکال سوپراکسید آنیون (تولید شده توسط منادیون) مورد بررسی قرار دادیم. سپس اثرات دو اکسیدان موردنظر را بر مسیرهای HIF-1?، Notch-1 و Foxo3aمورد ارزیابی قرار دادیم. علاوه بر این تا حدودی به مطالعه ارتباطات عرضی میان این مسیرها در شرایط استرس اکسیداتیو پرداختیم. نتایج ما نشان داد که توانایی بالقوه ی Resveratrolبرای جمع آوریرادیکال آنیون سوپراکسید بیشتر از توانایی آن برای جمع آوری پراکسید هیدروژن می باشد و Quercetinنسبت به جمع آوری پراکسید هیدروژن کارآمدتر عمل می کند. همچنین نتایج ما نشان داد که هر دو اکسیدان مورد نظر، مسیرهای HIF-1?، Notch-1 و Foxo3aرا فعال می کنند. علاوه بر این ما متوجه شدیم که مهار بیان HIF-1?با استفاده ازsiRNAدر سلول های SK-N-MCآسیب پذیری این سلول ها را نسبت به مرگ سلولی ناشی از استرس اکسیداتیو افزایش می دهد. تحت این شرایط سلولی، کاهش بیان HIF-1?همچنین موجب کاهش پروتئین های Foxo3aو NICDدر این سلول ها شد. مجموع نتایج ما نشان می دهد که HIF-1?در مقابل استرس اکسیداتیو دارای نقش نوروپروتکتیو می باشد که ممکن است به دلیل فعال شدن مسیرهای پایین دست آن شاملFoxo3aوNotch-1باشد. در مجموع محافظت نورونی وابسته به HIF-1می تواند برای پیشرفت روش های درمانی موثر برای کاهش و یا جلوگیری از بیماری های تحلیل برنده سیستم عصبی از جمله بیماری آلزایمر، مهم باشد. واژگان کلیدی: بیماری های تحلیل برنده سیستم عصبی، گونه های فعال اکسیژن، Quercetin، Resveratrol، HIF-1?، سلول SK-N-MCشواهدی وجود دارد که استرس اکسیداتیو در بروز و/یا پیشرفت تعدادی از بیماریهای انسانی از جمله بیماری های تحلیل برنده سیستم عصبی ، نقشی کلیدی ایفا می کند.بیماری های تحلیل برنده عصبی در جهان به عنوان مشکلات سلامتی حل نشده شناخته شده اند. از این رو کشف استراتژی های درمانی موثر برای درمان این بیماری ها ضروری است. مطالعهآنتی اکسیدان ها ومسیرهایسیگنالینگدرگیردراین بیماری ها برای یافتن درمان های موثر برای بیماری های تحلیل برنده سیستم عصبی، مهم می باشند. گونه های فعال اکسیژن مانند پراکسید هیدروژن و رادیکال سوپراکسید طیف وسیعی از مسیرهای سیگنالینگ مختلف از جمله HIF-1?، Notch-1 و Foxo3a را تحت تاثیر قرار می دهند که پاسخ های سلولی به استرس اکسیداتیو را تنظیم می کنند. در این مطالعه در جهت دریافتن ویژگی پذیری آنتی اکسیدان ها نسبت به نوع خاصی از اکسیدان ها، اثرات سه آنتی اکسیدان EUK-134، Quercetinو Resveratrolرا بر پراکسید هیدروژن و رادیکال سوپراکسید آنیون (تولید شده توسط منادیون) مورد بررسی قرار دادیم. سپس اثرات دو اکسیدان موردنظر را بر مسیرهای HIF-1?، Notch-1 و Foxo3aمورد ارزیابی قرار دادیم. علاوه بر این تا حدودی به مطالعه ارتباطات عرضی میان این مسیرها در شرایط استرس اکسیداتیو پرداختیم. نتایج ما نشان داد که توانایی بالقوه ی Resveratrolبرای جمع آوریرادیکال آنیون سوپراکسید بیشتر از توانایی آن برای جمع آوری پراکسید هیدروژن می باشد و Quercetinنسبت به جمع آوری پراکسید هیدروژن کارآمدتر عمل می کند. همچنین نتایج ما نشان داد که هر دو اکسیدان مورد نظر، مسیرهای HIF-1?، Notch-1 و Foxo3aرا فعال می کنند. علاوه بر این ما متوجه شدیم که مهار بیان HIF-1?با استفاده ازsiRNAدر سلول های SK-N-MCآسیب پذیری این سلول ها را نسبت به مرگ سلولی ناشی از استرس اکسیداتیو افزایش می دهد. تحت این شرایط سلولی، کاهش بیان HIF-1?همچنین موجب کاهش پروتئین های Foxo3aو NICDدر این سلول ها شد. مجموع نتایج ما نشان می دهد که HIF-1?در مقابل استرس اکسیداتیو دارای نقش نوروپروتکتیو می باشد که ممکن است به دلیل فعال شدن مسیرهای پایین دست آن شاملFoxo3aوNotch-1باشد. در مجموع محافظت نورونی وابسته به HIF-1می تواند برای پیشرفت روش های درمانی موثر برای کاهش و یا جلوگیری از بیماری های تحلیل برنده سیستم عصبی از جمله بیماری آلزایمر، مهم باشد. واژگان کلیدی: بیماری های تحلیل برنده سیستم عصبی، گونه های فعال اکسیژن، Quercetin، Resveratrol، HIF-1?، سلول SK-N-MC
- Abstract
- There is evidence that oxidative stress plays a key role in the etiology and/or progression of a number of human diseases including neurodegenerative diseases. Neurodegenerative diseases are known as the world’s major unsolved health problems. Hence, it is urgent to discover effective therapeutic strategies for the treatment of these diseases. Study of antioxidants and signaling pathways involved in these diseases is important to find the effective therapies for Neurodegenerative diseases.ROS including hydrogen peroxide and superoxide radical affect a wide variety of signaling pathways encompassing HIF-1, Notch-1 and Foxo3a pathways that regulate cellular responses to oxidative stress. In the current study, we investigated the effects of three antioxidants, EUK-134, Quercetin and Resveratrol on hydrogen peroxide and menadione (superoxide anion radical producer) to find out the specificities of these antioxidants for each oxidant. Then, we examined the effects of hydrogen peroxide and menadione on HIF-1, Notch-1 and Foxo3a pathways. Furthermore, we scrutinized the cross talk between HIF-1 and two other pathways in oxidative stress conditions.Our results indicated that Superoxide anion radical scavenging potential of resveratrol was higher than its hydrogen peroxide scavenging potential and Quercetin have more efficiency to scavenge hydrogen peroxide rather than superoxide radical. Furthermore, our results revealed that both above mentioned oxidants up-regulates HIF-1?, Notch-1 intracellular domain (NICD) and Foxo3a pathways.Additionally, we found that the suppression of HIF-1?expression usingRNA interference in SK-N-MC cells enhanced vulnerability to oxidative stress-induced cell death.HIF-1?down-regulation also reduced cell content of Foxo3a and NICDUnder this circumstance. Our cumulative data indicated that HIF-1? has a neuroprotective role against oxidative stress which maybedue toactivation ofdownstreampathways including Foxo3a and Notch-1. Overall, HIF-1-mediated neuroprotection could be important for the development ofeffective therapies to mitigate or prevent neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease. Key words: Neurodegenerative disease, reactive oxygen species, Quercetin, Resveratrol, EUK-134, HIF-1?, SK-N-MC cell
