عنوان پایان‌نامه
مدلسازیوقوع فعالیتصرعی در یک سیناپس سه جزئی در ناحیه CA۱ هیپوکامپدر بیماری آلزایمر
- رشته تحصیلی
- مهندسی برق- مهندسی پزشکی - بیوالکتریک
- مقطع تحصیلی
- کارشناسی ارشد
- محل دفاع
- کتابخانه مرکزی پردیس 2 فنی شماره ثبت: E 2463;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 63561
- تاریخ دفاع
- ۲۰ شهریور ۱۳۹۲
- دانشجو
- فرزانه دانائی
- استاد راهنما
- فریبا بهرامی بوده لالو
- چکیده
- بیماری آلزایمر یکی از پیچیده‌ترین بیماری‌های تخریب کننده مغزی محسوب می‌شود که مشخصه آن رو به زوال گذاشتن تدریجی توانایی‌های ذهنی است. روند آسیب در بیماری آلزایمر از قسمت هیپوکمپ مغز شروع می‌شود و با پیشرفت بیماری، نقائص شناختی ناشی از آن آشکار می‌گردد. بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که در بیماران آلزایمری احتمال وقوع حملات صرعی بالا است. مهمترین علامت بیماری آلزایمر ، تجمع پلاک‌های آمیلوئیدی و اختلال در هومئوستاز کلسیم است. اعتقاد بر این است که بتا آمیلوئید، از عوامل عمده نوروتوکسیستی در بیماری آلزایمر، مهمترین عامل اختلال سیناپسی در بیماری آلزایمر است. محققان نشان داده اند که پلاک‌های آمیلوئیدی اثراتی من جمله افزایش هدایت کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ، بستن کانال‌های پتاسیمی نوعA ، افزایش هدایت کانال رسپتورهای NMDA، افزایش احتمال رهایش نوروترنسمیتر از پایانه‌ی پیش‌سیناپسی و کاهش بازجذب گلوتامات سیناپسی دارد. از آنجا که اثرات پلاک‌های آمیلوئیدی در سطح نورون و سیگنالینگ سیناپسی رخ می‌دهد، در این تحقیق یک مدل محاسباتی برپایه‌ی یافته‌های فیزیولوژیک در نظر گرفته شده که بتوان توسط آن اثرات الکتروفیزیولوژیک پلاک‌های آمیلوئیدی را بررسی نمود. این مدل سه جزئی از سیناپس شامل نورون‌های پیش و پس‌سیناپسی و آستروسیت می‌باشد. با اصلاحاتی در این مدل شرایط لازم برای بررسی اثرات پلاک‌های آمیلوئیدی فراهم شده تا بتوان مدل را با داده‌های تجربی مرکز تحقیقات علوم اعصاب گروه فیزیولوژی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی اعتبارسنجی نمود. نتایج شبیه‌سازی نشان می‌دهد که بعضی از اثرات مطرح شده برای پلاک‌های آمیلوئید که از آزمایش‌های فیزیولوژیکی بدست آمده، باعث بالا رفتن فرکانس در پتانسیل عمل نورون پس‌سیناپسی می‌شود. بنابراین می‌توان نتیجه گرفت که کدامیک از مکانیزم‌های احتمالی پلاک آمیلوئید بتا می‌تواند در ایجاد حمله‌های صرعی مؤثر می‌باشد. از جمله مکانیزم‌های بدست آمده از نتایج شبیه‌سازی می‌توان به افزایش هدایت گیرنده‌های گلوتاماترژیکی نورون پس‌سیناپسی، کاهش بازجذب گلوتامات توسط آستروسیت و افزایش احتمال رهایش نوروترنسمیتر اشاره کرد. آزمایش‌ها نشان می‌دهد که در اثر تشکیل پلاک‌های آمیلوئید هومئوستاز کلسیم نیز به هم می‌خورد. در این مدل محاسباتی با ایجاد اختلال در هومئوستازی کلسیم در نورون‌های پیش و پس‌سیناپسی و آستروسیت، مشاهده شد که اختلال در هومئوستاز کلسیم آستروسیت باعث افزایش فرکانس آتش نورون پس‌سیناپسی شده و اختلالات کلسیمی در نورون پیش و پس سیناپسی تأثیری بر عملکرد سیناپس نداشته است. با درک بهتر اینکه کدامیک از اثرات پلاک آمیلوئیدی در ایجاد حمله‌های صرعی در بیماران آلزایمر نقش دارند، می‌توان افق‌های جدید را در تحقیقات دارویی برای تخفیف هم‌زمان آلزایمر و صرع بوجود آورد. واژگان کلیدی: بیماری آلزایمر، آمیلوئید بتا، حملات صرعی، مدل سیناپس سه جزئی.
- Abstract
- Alzheimer’s disease (AD) is the most common degenerative neurological disorder characterized by memory impairment and progressive cognitive decline. The hippocampus, a brain area critical for learning and memory, is especially vulnerable to damage at early stages of Alzheimer's disease. Many studies have shown that AD is a risk factor for the development of seizures and seizures increase with the progression of Alzheimer’s disease. Accumulation of amyloid beta (A?) peptide and dysregulation of calcium homeostasis are among the hallmarks of AD. Amyloid beta, the principle source of neurotoxicity in AD, is believed to be responsible for much of the synaptic failure that occurs in AD. There are different speculations and observations about the mechanisms by which A? peptides affect neuronal functions, including increase in voltage-gated calcium channel conductance, blockage of A-type potassium channels, increase in NMDAR channel conductance, increase in neurotransmitter release probability and decrease of synaptic glutamate uptake. Since the effects of A? are at the level of neuronal and synaptic signalings, a mathematical model of a tripartite synapse including pre- and post-synaptic neurons and an astrocyte based on physiological findings is used in this study in order to create a test bed for studying different behaviors of hippocampal neuron under different pathological conditions. The appropriate model for studying the effects of amyloid beta are obtained by modifying an already developed mathematical tripartite model; the model is evaluated by the empirical data collected at Neurophysiology Research Centre of the Department of Physiology of Shahid Beheshti University of Medical Sciences. Simulation results indicated that some effects of amyloid beta accumulation, including increase in conductance of post-synaptic glutamate receptors, decrease in glutamate reuptake by astrocyte and increase in neurotransmitter release probability could cause the increase in firing frequency of post-synaptic neuron. Thus, it can be concluded that which one of the mechanisms initiated by excessive A? accumulation may have caused development of seizure activity. Experimental observations have shown that the homeostasis of calcium is also disturbed as the result of amyloid beta accumulation. Our suggested computational model shows that disturbing the calcium homeostasis in the astrocyte increases the firing frequency of the post-synaptic neuron, but disturbing the calcium homeostasis inside the pre- and post- synaptic neurons has no effects on the firing frequency. Keywords: computational model; Alzheimer’s disease; seizure; tripartite synapse
