عنوان پایان‌نامه
طراحی سنتزوارزیابی بیولوژیکی پپتیدهای متلاشی کننده توده های بتا آمیلوییدی در مدل سلولی
- رشته تحصیلی
- بیوشیمی
- مقطع تحصیلی
- کارشناسی ارشد
- محل دفاع
- کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 43085;کتابخانه مرکز تحقیقات بیوشیمی و بیوفیزیک شماره ثبت: 10613ب
- تاریخ دفاع
- ۰۵ مهر ۱۳۸۸
- دانشجو
- حامد شیخ علیشاهی
- استاد راهنما
- بی بی راضیه یزدان پرست
- چکیده
- بیماری آلزایمر یکی از رایج ترین بیماری‌های حاصل از تخریب نورونی می‌باشد. در بیماری آلزایمر، تحت تأثیر عوامل مختلف تولید پپتید آمیلوئید بتا افزایش یافته است. تجمع خودبخودی پپتید آمیلوئید بتا بصورت فیبریل‌‌های آمیلوئید یکی از عوامل اصلی مسبب مرگ نورونی در آلزایمر می‌باشد. تحقیقات مختلف نشان می‌دهند ترکیباتی که از طریق اتصال به پپتید آمیلوئید بتا مانع از تشکیل آمیلوئید بتا فیبریل می‌گردند، می‌توانند تأثیرات سمی حاصل از پپتید آمیلوئید بتا را کاهش دهند. از این رو تحقیقات گسترده به منظور شناسایی و یا طراحی ترکیبات دارای توانایی آنتی آمیلوئیدوژنیک، در سراسر دنیا در حال انجام می‌باشند. پپتیدهای متلاشی کننده تجمعات فیبریلی یکی از انواع مهارگرهای قوی فیبریلاسیون آمیلوئید بتا می‌باشند. این پپتیدها بر علیه توالی‌های حیاتی برای تجمعات خودبخودی در ساختار آمیلوئید بتا طراحی می‌شوند. دسته دیگر از ترکیبات مهارگر، ترکیبات شیمیایی دارای حلقه‌های آروماتیک و زنجیره‌های هیدروکربنی می‌باشند که با ایجاد مزاحمت در اندرکنش‌های هیدروفوب مانع از تشکیل آمیلوئید بتا فیبریل می‌گردند. در این مطالعه، طراحی ترکیبی کونژوگه از یک پپتید طراحی شده (LPFFD) بر علیه توالی آمینواسیدی 17 تا 21 در ساختار آمیلوئید بتا و یک ترکیب شیمیایی تری آزین بررسی قرار گرفت. فعالیت آنتی آمیلوئیدوژنیک هر یک از این دو ترکیب مورد ارزیابی بیولوژیکی و مقایسه قرار گرفت. یکی از مهم ترین نتایج این تحقیق معرفی AA3E2 به عنوان یک ترکیب تری آزین دارای توانایی اتصال اختصاصی به یکی از حیاتی‌ترین توالی‌های موجود در ساختار پپتید آمیلوئید بتا (توالی آمینو اسیدی 16 تا 20) می‌باشد. ما همچنین توانایی چندین چپرون شیمیایی را برای مهار تجمع و فیبریلاسیون چندین پروتئین مدل مورد بررسی قرار دادیم. طی این مطالعه برای اولین بار تأثیرات سمی پپتیدهای آمیلوئید بتا 42-1 و 40-1 بر روی سلول‌های SK-N-MCگزارش شده است.
- Abstract
- Alzheimer's disease (AD) is one of the most common neurodegenerative disorders. Self-association of A? peptide into amyloid fibrils causes neuronal death in AD. Numerous studies have shown that compounds capable of preventing the formation of A? fibril through binding to nucleation sites can inhibit A?-induced cytotoxicity. Therefore, many researchers, worldwide, are exploring and designing compounds with high anti-amyloidogenic properties. Amyloid beta-breaker peptides are considered as potent anti-amyloidogenic compounds. These peptides are designed against nucleation sites in A? structure. Another type of anti-amyloidogenic agents are chemical compounds with aromatic rings and hydrophobic chains. Latter compounds inhibit the formation of amyloid beta fibril, through interference with the hydrophobic interactions. In this study, the possibility of conjugating the peptide designed against A?17-21 (LPFFD) with a triazine derivative compound (AA3E2) was evaluated. Biological activity for these two compounds was evaluated and compared. In this study, we introduce AA3E2 as a triazine derivative compound which can specifically bind to one of the most important nucleation sites in A? structure (A?16-20). Furthermore, inhibitory effect of several chemical chaperones for protein aggregation and fibrillation was investigated. In this study, for the first time, cytotoxicity effects of A? (A?1-40 and A?1-42) on SK-N-MC cell line have been reported. Moreover, we evaluated the inhibitory effect of various chemical chaperones for protein aggregation and fibrillation.
