عنوان پایان‌نامه

دخالت رسپتورهای ۵-HT۱A سروتونینی تاحیه تگمنتوم شکمی(VTA) در بی دردی ناشی از مصرف توام مورفین و دکسترومتورفان



    دانشجو در تاریخ ۲۹ شهریور ۱۳۹۵ ، به راهنمایی ، پایان نامه با عنوان "دخالت رسپتورهای ۵-HT۱A سروتونینی تاحیه تگمنتوم شکمی(VTA) در بی دردی ناشی از مصرف توام مورفین و دکسترومتورفان" را دفاع نموده است.


    رشته تحصیلی
    زیست‌شناسی-علوم جانوری -فیزیولوژی جانوری
    مقطع تحصیلی
    کارشناسی ارشد
    محل دفاع
    کتابخانه پردیس علوم شماره ثبت: 6332;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 76596;کتابخانه پردیس علوم شماره ثبت: 6332;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 76596
    تاریخ دفاع
    ۲۹ شهریور ۱۳۹۵
    دانشجو
    مسعود صدیق فر
    استاد راهنما
    آمنه رضایوف
    چکیده
    لینک فایل چکیده
    دارو‌های ضددرد اوپیوئیدی از قبیل مورفین به طور گسترده‌ای جهت درمان درد‌های شدید مورد استفاده قرار می‌گیرند. گیرنده‌های اوپیوئید به طور گسترده در مدار‌های پردازش درد بیان شده‌اند و اثر مسکن مورفین را میانجی‌گری می‌کنند. با وجود اثربخشی مورفین در تسکین درد‌های شدید، به سبب عوارض جانبی ناشی از مصرف مکرر آن از جمله وابستگی فیزیکی، و توسعه تحمل به دارو استفاده‌ی آن در شرایط بالینی محدود شده است. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که دکسترومتورفان (DM) به عنوان آنتاگونیست‌ گیرنده‌های NMDA اثر تقویتی بر بی‌دردی ناشی از مورفین دارد. با توجه به اهمیت ناحیه تگمنتوم شکمی (VTA) و دخالت گیرنده های سروتونینی 5HT1A در مسیرهای پردازش درد، هدف از مطالعه حاضر بررسی اثر تقویتی دکسترومتورفان بر بی‌دردی ناشی از مورفین و نیز بررسی نقش احتمالی گیرنده های 5HT1A ناحیه تگمنتوم شکمی در بی دردی ناشی از مصرف توام دکسترومتورفان و مورفین بوده است. در این مطالعه موش‌های نر نژاد ویستار به صورت دوطرفه در VTA کانول گذاری شدند، سپس میزان پاسخ درد توسط آزمون‌های پس‌کشیدن دم، فرمالین، و آلودینیای مکانیکی ناشی از درد نوروپاتیک مورد سنجش قرار گرفت. برای القای آلودینیای ناشی از درد نوروپاتیک از مدل CCI عصب سیاتیک استفاده شد. نتایج نشان دادند که تزریق درون صفاقی مورفین (mg/kg 4-1 Tail Flick؛ mg/kg 8-2 فرمالین؛ mg/kg 6-2 آلودینیای مکانیکی) توانست به طور وابسته به زمان و مقدار سبب ایجاد بی‌دردی در مدل‌های درد حاد، تونیک، و مزمن نوروپاتیک شود. تزریق درون صفاقی و توام دکسترومتورفان (mg/kg 30) و مقادیر بی‌اثر از مورفین در هر یک از آزمون‌ها، سبب القای بی‌دردی در همه مدل‌های تحت آزمون شد. به طور جالب توجهی تزریق دوطرفه (µl/site 0.2) (S)-WAY 100135 آنتاگونیست گیرنده‌های 5HT1A (µg/rat 1 و 0.5) درون ناحیه تگمنتوم شکمی موجب مهار بی‌دردی ناشی از مصرف توام دکسترومتورفان/مورفین در آزمون درد‌ حاد حرارتی، تونیک فرمالین، و آلودینیای مکانیکی ناشی از درد نوروپاتیک شد. همچنین تزریق مقادیر مشابه (S)-WAY و DM به تنهایی اثری بر میزان پاسخ درد در هیچ یک از آزمون ها نداشت. در مجموع این نتایج نشان‌ می‌دهد که مهار سیستمیک گیرنده‌های NMDA بی‌دردی ناشی از مورفین را افزایش می‌دهد. به علاوه به نظر می‌رسد سیستم سروتونرژیک ناحیه تگمنتوم شکمی از طریق گیرنده‌های 5HT1A اثر تقویتی DM بر مورفین را میانجی‌گری می‌کند.
    Abstract
    Opioid receptors are highly expressed in nociceptive circuits and mediate morphine-induced analgesia.Chronic use of morphine leads to several side effects including drug addiction and development of tolerance to analgesia. Previous studies showed that dextromethorphan (DM), a nontoxic N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, has a potentiating effect on morphine-induced analgesia. Considering that the ventral tegmental area (VTA) has a significant role in the processing of nociceptive information and highly expresses 5-HT1A serotonergic receptors, the aim of the present study was to determine the involvement of the VTA 5-HT1A receptors in analgesia induced by co-administration of morphine and dextromethorphan. Male Wistar rats (220-250 g at the time of surgery) were bilaterally cannulated in the VTA by the stereotaxicinstrument. The tail-flick and formalin test were performed to nociception assessment in the acute and tonic pain conditions respectively. Moreover, in the chronic constriction injury of the sciatic nerve (CCI) model of neuropathic pain, the mechanical allodynia was evaluated via Von Frey filaments. The present data indicated that intraperitoneal (i.p.) administration of morphine (1-4 mg/kg) increased the tail-flick latency and paw withdrawal threshold in mechanical allodynia (2-6 mg/kg) and also, decreased the pain score of formalin test (2-8 mg/kg) in a time- and dose-dependent manner, showing an analgesic effect. Co-administration of ineffective doses of morphine (1 or 2 mg/kg) with DM (30 mg/kg, i.p.) induced analgesia in all three models.Interestingly, intra-VTA microinjection of 5HT1A receptors antagonist, (S)-WAY100-135 (0.5 and 1 µg/kg) decreased the analgesic effect of morphine plus DM in all acute, tonic, and chronic pain models. It should be considered that the same doses of DM or (S)-WAY100-135 by itself had no effects on antinociception in the animal models. Overall, these results indicated that systemic blockade of NMDA receptors improved morphine-induced analgesia. Additionally, it seems that the VTA serotonergic system via 5HT1A receptors mediates the potentiating effect of DM on morphine-induced analgesia. Keywords: Morphine; Dextromethorphan; S-way100-135; Ventral tegmental area; Analgesia; Rat(s)