عنوان پایان‌نامه
بررسی اثر فاکتور bcl۶ در تمایز مگاکاریوسیتی در سلولهای لوکمی میلوزنوس مزمن
- رشته تحصیلی
- بیوشیمی
- مقطع تحصیلی
- کارشناسی ارشد
- محل دفاع
- کتابخانه مرکز تحقیقات بیوشیمی و بیوفیزیک شماره ثبت: 11312ب
- تاریخ دفاع
- ۳۱ تیر ۱۳۹۳
- دانشجو
- سحر محمدرفیع زاده
- استاد راهنما
- بی بی راضیه یزدان پرست
- چکیده
- لوکمیا نوعی سرطان خون و مغز استخوان است که به علت تکثیر بیش از اندازه سلولهای خون ساز در مغز استخوان و خون ایجاد می‌گردد. لوکمیا چهار نوع اصلی دارد که عبارتند از: لوکمی میلوئید مزمن (CML)، لوکمی میلوئید حاد (AML)، لوکمی لنفوئید مزمن (CLL) و لوکمی لنفوئید حاد (ALL). لوکمی میلوئید مزمن به علت جابه‌جایی بین کروموزوم‌های 9:22 که به عنوان کروموزوم فیلادلفیا شناخته می‌شود، ایجاد می‌گردد. طی این جابه‌جایی کروموزومی، ژن کد کننده Bcr-Abl تیروزین کیناز به وجود می‌آید. این پروتئین مسیرهای سیگنالینگ متنوعی را فعال می‌کند که در رشد و بقا سلولهای سرطانی نقش دارند. فعالیت Bcr-Abl توسط مهارکنندهای تیروزین کینازی چون ایماتینیب ، نیلوتینیب و دزاتینیب مهار می‌شود. ایماتینبب یک مهارکننده تیروزین کیناز است که از طریق اتصال به جایگاه فعال آنزیم Bcr-Abl سبب ممانعت از اتصال سوبسترا به آنزیم می‌گردد. اکثر بیماران با مصرف این دارو روند درمانی خوبی را از خود نشان می‌دهند اما برخی دیگر نسبت به ایماتینیب، مقاومت اولیه یا ثانویه‌ای را از خود بروز می‌دهند. نشان داده شده است که فاکتور BCL6، احتمالاً در ایجاد مقاومت دارویی به ایماتینیب و رشد سلولهای سرطانی (ALL) مقاوم به دارو نقش دارد. نتایج حاصل از این تحقیقات نشان داد که فاکتور BCL6 در سلولهای مقاوم به طور محسوسی افزایش می‌یابد. همچنین مشاهده شد که بیان فاکتور BCL6 تحت تأثیر ترکیب القا کننده تمایز مگاکاریوسیتی به نام PMA کاهش می‌یابد. نتایج حاکی از فعال شدن ERK1/2 و p21 تحت تاثیر PMA و به دنبال آن کاهش بیان BCL6 بود. همچنین برای بررسی اثر فاکتور BCL6 بر p21، از BCL6 siRNA برای مهار بیان BCL6 استفاده شد. نتایج نشان دادند که با مهار BCL6 بیان p21 افزایش می‌یابد. نتایج بدست آمده در تائید اثر مهاری فاکتور BCL6 بر تمایز مگاکاریوسیتی بود. با توجه به نتایج حاصل از این تحقیق، می‌توان اینگونه پیش‌بینی کرد که با مهار فاکتور BCL6 توسط ترکیبات القا‌کننده تمایز مگاکاریوسیتی می‌توان باعث کاهش مقاومت و القا تمایز مگاکاریوسیتی در سلولهای K562 مقاوم به ایماتینیب شد.
- Abstract
- Leukemia is a type of common cancer which influences the bone marrow and the blood cells. Based on cell types and their rates of growth, leukemia has been categorized in four types including acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia (AML) and chronic myeloid leukemia (CML). CML, a hematopoietic stem cell disorder, is characterized by a chromosome translocation (9:22) known as the Philadelphia chromosome which encodes the oncogenic Bcr-Abl tyrosine kinase. This enzyme mediates numerous signal transduction pathways leading to cell proliferation and cancer development. Bcr-Abl activity is efficiently inhibited by various small molecules such as imatinib (Gleevec), Dasatinib and Nilotinib. Gleevec is a tyrosine kinase inhibitor (TKI) and is also used for treatment of CML and it also inhibits Bcr-Abl activity by binding to its ATP-binding site. However, the majority of patients with CML have a great durable response to Gleevec and some of them have shown primary or secondary resistance to chemotherapy. Recent studies have revealed that the BCL6 factor plays a significant role in imatinib-resistance in ALL cells. This study investigates the role of BCL6 in imatinib-resistance in K562 cells. Our results show that the BCL6 factor, up-regulates in K562 resistant (K562R) cells. Furthermore, we found that BCL6 down-regulates by activation of ERK1/2 induced by PMA in K562R cells. Our results also verify the inhibition of BCL-6 by small interfering RNA resulting in the up-regulation of p21 expression in K562R cells. The present data confirms that the inhibition of BCL6 leads to megakaryocytic differentiation in K562R cells.
