عنوان پایان‌نامه
مطالعه پاسخ دهی به درمان در سرطان با رویکرد سیستم بیولوژی
- رشته تحصیلی
- بیوشیمی
- مقطع تحصیلی
- دکتری تخصصی PhD
- محل دفاع
- کتابخانه مرکز تحقیقات بیوشیمی و بیوفیزیک شماره ثبت: 11561ب;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 78964;کتابخانه مرکز تحقیقات بیوشیمی و بیوفیزیک شماره ثبت: 11561ب;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 78964
- تاریخ دفاع
- ۱۸ بهمن ۱۳۹۵
- دانشجو
- زینب السادات موسویان حر
- استاد راهنما
- عباس نوذری دالینی, علی مسعودی نژاد
- چکیده
- امروزه سرطان یکی از علل اصلی مرگ و میر در جهان به شمار میرود و آمار مرگ و میر ناشی از این بیماری به دلایل مختلف در حال رشد و افزایش است. نتیجه ی تمامی مطالعات صورت گرفته در زمینه ی سرطان، شناسایی نشانگرهای زیستی مرتبط با آن و ارائه ی روش هایی جهت مقابله با این عوامل به منظور درمان سرطان است. علی رغم تمامی پیشرفتهای صورت گرفته در زمینه ی درمان سرطان، متأسفانه در بسیاری از مواقع این درمان ها اثرگذار نبوده و بیماران با چالش هایی نظیر مقاومت دارویی مواجه خواهند شد. از این رو در این رساله سعی بر آن است تا با مطالعه ی پاسخ دهی به درمان در سرطان، گامی هر چند کوچک در زمینه ی شناسایی عوامل دخیل در بروز مقاومت دارویی و مقابله با آن برداشته شود. از آنجا که سیستم بیولوژی با داشتن نگاه سیستمی به سلول و در نظر گرفتن روابط ما بین اجزای سلولی، توانایی ویژه ای در شناسایی عوامل مؤثر در بروز فنوتیپ سلولی دارد، در این رساله با بهکارگیری رویکردهای سیستم بیولوژی به مطالعه در این زمینه پرداخته شده است. با توجه به اینکه لوسمی حاد لنفوئیدی، شایع ترین نوع سرطان خون در کودکان است و نرخ بروز مقاومت به دسته ی دارویی گلوکوکورتیکوئید در نوزادان (کودکان کمتر از یک سال) مبتلا به این بیماری بسیار بالا است، تمرکز اصلی در این رساله بر روی مطالعه و شناسایی عوامل دخیل در بروز این نوع مقاومت دارویی قرار داده شده است. بررسی ها نشان می دهند که تاکنون هیچگونه مطالعه ی مبتنی بر سیستم بیولوژی در این زمینه ارائه نشده است و از این جهت، این رساله نخستین تلاش در زمینه ی شناسایی عوامل مؤثر در بروز مقاومت به گلوکوکورتیکوئید در نوازادان مبتلا به لوسمی حاد لنفوئیدی با به کارگیری رویکرد سیستم بیولوژی است. بر اساس نتایج به دست آمده در این رساله، ماژولی از ژن ها شامل ژنهای کدکنندهی اعضای خانوادهی پروتئینی S100 و ANXA، که نقش آن ها در بروز مقاومت به گلوکوکورتیکوئید در این دسته از بیماران به طور آزمایشگاهی توسط سایر محققین به تأیید رسیده است، شناسایی شد. همچنین چندین ماژول پروتئینی که با پروتئوزوم و فرآیندهای فسفریلاسیون اکسیداتیو و اکسیداسیون اسیدهای چرب در ارتباط هستند، به عنوان ماژول هایی که ممکن است با بروز مقاومت به پردنیزولون در نوزادان مبتلا به لوسمی حاد لنفوئیدی در ارتباط باشند، شناسایی شد.
- Abstract
- Despite vast improvements that have been made in the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL), the majority of infant ALL patients (~80 %, < 1 year of age) that carry a chromosomal translocation involving the mixed lineage leukemia (MLL) gene shows a poor response to chemotherapeutic drugs, especially glucocorticoids (GCs), which are essential components of all current treatment regimens. Although addressed in several studies, the mechanism(s) underlying this phenomenon have remained largely unknown. A major drawback of most previous studies is their primary focus on individual genes, thereby neglecting the putative significance of inter-gene correlations. In this thesis, we aimed at studying GC resistance in MLL-rearranged infant ALL patients by inferring an associated module of genes using coexpression network analysis. The implications of newly identified candidate genes with associations to other well-known relevant genes from the same module, or with associations to known transcription factor or microRNA interactions, were substantiated using literature data. Through gene co-expression network analysis a novel set of genes (module) related to GC-resistance was identified. The presence in this module of the S100 and ANXA genes, both well-known biomarkers for GC resistance in MLLrearranged infant ALL, supports its validity. Subsequent gene set net correlation analyses of the novel module provided further support for its validity by showing that the S100 and ANXA genes act as ‘hub’ genes with potentially major regulatory roles in GC sensitivity, but having lost this role in the GC resistant phenotype. The detected module implicates new genes as being candidates for further analysis through associations with known GC resistance-related genes. We also observed that the genes associated to proteasome, respiratory electron transport, aminoacyl-tRNA biosynthesis and peroxisome pathways are significantly differential co-expressed between resistant and sensitive condition. This result suggests that the mentioned pathways are active pathways in resistant condition compared to the sensitive one and may lead to GC-resistance in MLL-rearranged infant ALL. From our data we conclude that available systems biology approaches can be employed to detect new candidate genes that may provide further insights into drug resistance of MLL-rearranged infant ALL cases. Such approaches complement conventional gene-wise approaches by taking putative functional interactions between genes into account.
