عنوان پایان‌نامه
مطالعه پروتئوکمومتریکی فضای برهمکنش ایزوفرم های کربونیک انیدراز و برخی از مهارکننده های آنها
- رشته تحصیلی
- بیوشیمی
- مقطع تحصیلی
- دکتری تخصصی PhD
- محل دفاع
- کتابخانه مرکز تحقیقات بیوشیمی و بیوفیزیک شماره ثبت: 11521ب;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 76641;کتابخانه مرکز تحقیقات بیوشیمی و بیوفیزیک شماره ثبت: 11521ب;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 76641
- تاریخ دفاع
- ۲۹ شهریور ۱۳۹۵
- دانشجو
- بهنام راستی
- استاد راهنما
- محمد حسین کریمی جعفری, جهانبخش قاسمی
- چکیده
- نقش های متعدد فیزیولوژیک و بالینی کربونیک انیدراز، این خانواده پروتئینی 16 ایزوفرمی را به یکی از محبوب¬ترین آنزیم های مطالعاتی برای محققین مبدل کرده¬ است. تا به امروز، کلاس¬های متفاوتی از ترکیبات مهارکننده از جمله سولفونامیدها، پلی آمین-ها، کومارین¬ها، دی¬تیوکربومات¬ها و مشتقات بنزن و بنزوئیک اسید برای مهار آنزیمی این کلاس پروتئینی معرفی شده¬اند. اگرچه، بیشتر این ترکیبات مهارکننده توان مهار انتخابی ایزوفرم¬های مختلف این آنزیم را ندارند. بنابراین یافتن ترکیبات مهارکننده با توان مهار انتخابی برای ایزوفرم¬های مختلف کربونیک انیدراز همچنان یک پروژه به روز و فعال است. بر خلاف روش¬های سنتی موجود برای مطالعات وابستگی کمی کنش و فعالیت (کیوسار)، مدل¬سازی به روش پروتئوکمومتریکس به طور همزمان به مطالعه فعالیت زیستی یک گروه از ترکیبات مهارکننده در مقابل ایزوفرم¬های مختلف از یک خانواده پروتئینی می پردازد. به همین دلیل استفاده از تکنیک فوق، به ویژه در مطالعات مربوط به گزینشگری مهارکننده¬های متفاوت برای گیرنده-های مختلف، می¬تواند بسیار کارا باشد. با توجه به این مسئله، در این پایان¬نامه با به کارگیری تکنیک پروتئوکمومتریکس، مهار انتخابی ایزوفرم¬های مختلف کربونیک انیدراز بوسیله برخی از مهارکننده¬های موجود (ترکیباتی از خانواده دی¬تیوکربومات¬ها و مشتقات بنزن و بنزوئیک اسید) مطالعه شده است. مدل¬های ارائه شده شواهد ساختاری بسیار مهم و مفیدی ارائه دادند که می توانند جهت طراحی و سنتز ترکیباتی با توان مهار انتخابی ایزوفرم¬های کربونیک انیدراز مورد توجه قرار گیرند. اعتبار و توان پیشگویی مدل¬های ارائه شده به وسیله روش¬های متعدد اعتبارسنجی (داخلی و خارجی) و قدرت مدل¬ها توسط تکنیک درهم ریزیY تایید شدند. به علاوه، جهت اثبات ضریب اطمینان و کارایی شواهد ساختاری ارائه شده، توصیف¬گرهای ساختاری مختلف در مهار انتخابی به¬نوبت از فرایند مدل¬سازی حذف شدند. در بیشتر موارد حذف هر یک از توصیف¬گرهای ساختاری گزینشگری لیگاند – گیرنده را به¬شدت تحت تآثیر قرار داد.
- Abstract
- Due to its vast physiological and clinical roles, carbonic anhydrase has been always one of the most interesting case studies among researches. Different classes of carbonic anhydrase inhibitors including sulfonamides, polyamines, coumarins, dithiocarbamates and benzene/benzoic acid derivitives have been so far introduced. However, the majority of these inhibitors hardly function as a selective inhibitor against a specific isoform. Therefore, finding inhibitors which are highly selective for different isoforms of carbonic anhydrase is still an ongoing project. By contrast to quantitative structure activity relationship (QSAR) methods, proteochemometrics (PCM) modeling is able to simultaneously model the bioactivity of multiple compounds against different isoforms of a protein. Therefore, it would be extremely applicable when investigating the selectivity of different ligands towards different receptors. Given the facts, we applied the proteochemometrics approach to investigate the interaction space and structural properties that lead to the selective inhibition of CA isoforms by some dithiocarbamates. Our models have provided interesting structural information that can be taken into consideration to design compounds capable of inhibiting different isoforms of CA in an improved selective manner. Validity and predictivity of the models were confirmed by both internal and external validation methods; while Y-scrambling approach was applied to assess the robustness of the models. To prove the reliability and the applicability of our findings, we showed that how ligands-receptors selectivity can be affected by removing any of these critical findings from the modeling process.
