عنوان پایان‌نامه
بررسی ارتباط مسیرهای سیگنال دهی her۲وnotch۱در سل لاین های سرطان سینه و هدف گیری آن برای افزایش حساسیت سلول ها نسبت به داروی تراستوزوماب
- رشته تحصیلی
- بیوشیمی
- مقطع تحصیلی
- دکتری تخصصی PhD
- محل دفاع
- کتابخانه مرکز تحقیقات بیوشیمی و بیوفیزیک شماره ثبت: 11407ب;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 69247
- تاریخ دفاع
- ۳۱ تیر ۱۳۹۴
- دانشجو
- ثریا سجادی مجد
- استاد راهنما
- بی بی راضیه یزدان پرست
- چکیده
- پروتوانکوژن HER2 در 25-30درصد بیماران مبتلا به سرطان سینه تکثیر می‌یابد. تراستوزوماب (هرسپتین) یک آنتی بادی منوکلونال با هدف گیری دومین خارجی HER2 است که برای درمان مبتلایان به سرطان سینه با بیان بالای HER2 تجویز می‌شود. اثر درمانی تراستوزوماب در ترکیب با عوامل شیمی درمانی بیشتر از تراستوزوماب به تنهایی است. علیرغم هدف‌گیری اختصاصی تراستوزوماب و مزیت درمانی آن، در تعدادی از بیماران مقاومت ذاتی و یا اکتسابی نسبت به این دارو ایجاد می‌شود. مکانیسم‌های متعددی برای ایجاد مقاومت به تراستوزوماب ذکر شده است که یکی از آنها فعال شدن مسیر سیگنالدهی Notch1 می‌باشد. بنابراین بررسی ارتباط مسیرهای سیگنالدهی HER2 و Notch1 می‌تواند در افزایش حساسیت سلول‌های HER2 مثبت نسبت به تراستوزوماب موثر باشد. یکی از فاکتورهایی که در پایین دست هر دو مسیر سیگنالدهی می‌باشد و در افزایش پایداری هر دو فاکتور و مسیر سیگنالدهی مربوط به آنها بسیار موثر است،Pin1 می‌باشد که بیان آن در سرطان سینه HER2 مثبت افزایش می‌یابد. نتایج ما نشان داد که جاگلون (مهار کننده اختصاصی Pin1) منجر به افزایش حساسیت سلول‌های SKBR3 نسبت به تراستوزوماب می‌شود. افزایش حساسیت به تراستوزوماب در سلول‌های مقاوم بیشتر بوده و احتمالا به دلیل القای مسیر آپوپتوزی در سلول‌های تیمار شده با جاگلون است. از طرف دیگر نشان داده شد که جاگلون در سلول‌های حساس منجر به مهار مسیر سیگنالدهی Notch1 می‌شود در حالیکه در سلول‌های مقاوم، جاگلون به تنهایی و یا در ترکیب با تراستوزوماب منجر به مهار سیگنالدهی Notch1، کاهش فعالیت Akt فعال و فسفریله و به دنبال آن افزایش FOXO1 می‌گردد. با توجه به نقش افزایش FOXO1 در افزایش حساسیت سلول‌ها به تراستوزوماب، اثر افزایش FOXO1 توسط مهار miR-182 بررسی شد. نتایج این بررسی نشان داد که با توجه به کاهش قابل توجه miR-182 در سلول‌های تیمار شده با تراستوزوماب و افزایش بیان آن در سلول‌های مقاوم، فاکتور miR-182 احتمالا نقش مهمی در سلول‌های HER2 مثبت داشته باشد. بنابراین به منظور تایید این موضوع از مهار کننده PNA-antimiR-182 استفاده شد. مهار miR-182 در سلول‌های حساس و مقاوم باعث کاهش رشد سلول‌ها شده و حساسیت سلول‌ها را نسبت به تراستوزوماب افزایش داد. همچنین مشخص شد که احتمالا miR-182 از طریق مهار Numb در افزایش بیان H
- Abstract
- ندارد
