عنوان پایان‌نامه
محاسبه توابع میدان نیرو برای برخی مولکول های دارویی با استفاده از روش های شیمی کوانتومی و بکار گیری آنها در شبیه سازی برهمکنش با بافت هدف
- رشته تحصیلی
- شیمی فیزیک
- مقطع تحصیلی
- دکتری تخصصی PhD
- محل دفاع
- کتابخانه پردیس علوم شماره ثبت: 5768;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 69925;کتابخانه پردیس علوم شماره ثبت: 5768;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 69925
- تاریخ دفاع
- ۲۷ خرداد ۱۳۹۴
- دانشجو
- میترا آشوری
- استاد راهنما
- علی مقاری, محمد حسین کریمی جعفری
- چکیده
- توابع میدان نیرو در مطالعه دینامیک مولکولی بسیاری از ترکیبات از جمله مولکول های شبه دارو مورد استفاده قرار می گیرند. در شبیه سازی سیستم های زیستی به منظور مطالعه برهم کنش مولکول های شبه دارو با بافت هدف، از یک تابع نیروی اختصاصی برای مولکول و از تابع نیرویی که اغلب برای خانواده ای از ترکیبات زیستی مانند پروتئین ها، DNA، چربی ها و ... معرف شده است برای بافت هدف استفاده می شود. مطالعه شبیه سازی دینامیک مولکولی بیس فسفونات ها به عنوان ترکیبات دارویی که در درمان و تشخیص بیماری های استخوان مورد استفاده قرار می گیرند، و بررسی ساختار و چگونگی برهم کنش این ترکیبات با بافت هدف از اهمیت به سزایی برخوردار است. با این وجود تابع نیروی اختصاصی برای این دسته از ترکیبات معرفی نشده است. در این پژوهش تلاش شده است تا تابع نیروی اختصاصی با دقت و صحت قابل قبول برای تعدادی از مولکول های این خانواده از ترکیبات معرفی شود. با در نظر گرفتن تاریخچه تکامل این خانواده از ترکیبات دارویی، متیلن بیس فسفونات و هیدروکسی اتیلن بیس فسفونات به عنوان ساختارهای پایه برای بررسی انتخاب شدند. از آن جا مولکول های دارویی در سیستم های زیستی و محیط های آبی قرار دارند، مطالعات بر روی دو حالت پروتون دار پایدار در pH زیستی انجام گرفت. با توجه به ویژگی های ساختاری بیس فسفونات ها و توانایی آن ها در تشکیل پیوندهای هیدروژنی درون و بین مولکولی در محیط های زیستی، آنالیز پیکربندی در حضور اثر حلال به صورت غیرصریح انجام شد و ساختارهای پایدار و جمعیت تعادلی آن ها بدست آمد . همچنین با استفاده از قیدهای ساختاری و توپولوژی پیوندهای هیدروژنی و الگوهای آن ها مشخص و میزان همبستگی این قیدها با یکدیگر مورد بررسی قرار گرفت.به منظور بررسی بیشتر اثر حلال بر روی پیکربندی های پایدار و تغییر پایداری نسبی آن ها در حضور حلال از روش پتانسیل قطعات موثر برای در نظر گرفتن اثر حضور مولکول های آب به صورت صریح استفاده شد و با استفاده از روش بهینه سازی نهایی مونت کارلو پیکربندی های پایدار بیس فسفونات ها و نحوه برهم کنش آن ها با مولکول های آب و تاثیر حضور مولکول های آب بر روی الگو های پیوند هیدروژنی این ترکیبات بررسی شد. در نهایت، با استفاده ازپروتکل پیشنهادی CHARMM، برای پیکربندی های پایدار این تابع میدان نیرو پارامتریابی شد. از تابع نیروی حاصل در شبیه سازی دینامیک مولکولی این ترکیبات در محیط آبی مورد استفاده قرار گرفت و مسیر سیستم در بازه های زمانی مشخص مورد بررسی قرار گرفت. از نتایج حاصل از شبیه سازی دینامیک مولکولی و ساختارهای بهینه بدست آمده در این روش مشخص شد که تابع میدان نیروی بدست آمده از دقت و صحت قابل قبولی برخوردار بوده و می توان از آن برای بررسی های بیشتر و شبیه سازی این ترکیبات با بافت های هدف در سیستم های زیستی استفاده کرد.
- Abstract
- Molecular mechanics force fields are widely used in computer-aided drug design for the study of drug-like molecules alone or interacting with biological systems. In simulations involving biological macromolecules, the biological part is typically represented by a specialized biomolecular force field, while the drug is represented by a matching general (organic) force field.Molecular dynamics simulation of bisphosphonates as treatment drugs for the bone diseases, and investigating the structure and its interaction with the target tissue has significant importance. However, specific force functions for these compounds are not introduced yet.In this research, we tried to introduce an acceptable and accurate particular force field for a number of molecules of this group. Considering the evolutionary history of this group of drugs, we chose Methylene bisphosphonate and hydroxyl ethylene bis-phosphonate as basic structures. Since drug molecules are located in biological systems and aqueous environment, the current research is performed in both protonatation states which are stable in biological pH. According to the structural characteristics of bisphosphonates and their capability in inter and intramolecular hydrogen bonding in biological environments, the conformational analysis in presence of solvent affect is done implicitly. Hence, the stable structures and their population are determined. We also investigated the hydrogen bonds motifs and the related patterns using geometrical and topological criteria and try to find their correlations with each other.We also applied the effective fragment potential method to calculate the influence of presence of water molecules explicitly, to explore the solvent effect on the conformation space and their relative energy in presence of solvent. Later on, we investigate the stable conformation of bisphosphates, their interaction with water molecules and the impact of presence of water molecules on the pattern of hydrogen bonding in these molecules, using the Monte Carlo global optimization method.Finally, we parametrized the force filed functions for the most stable conformer, considering the suggested protocol of CHARMM. The obtained force field function is used in molecular dynamic simulation of this compound in aqueous environment and then we investigated the trajectory of the system in specific time intervals. The results of molecular dynamic simulations and the obtained optimized structures by this method revealed that the calculated force field functions provide an acceptable accuracy and can be used for further investigations and other simulation studies of these compounds beside the target tissues in biological systems.
