عنوان پایان‌نامه
مطالعه ی اثرات مهار کننده های آنزیم سایکلو اکسیژناز بر پاسخدهی مجاری هوایی در خوکچه ی هندی مبتلا به آلرژی تجربی
- رشته تحصیلی
- فارماکولوژی
- مقطع تحصیلی
- دکتری تخصصی PhD
- محل دفاع
- کتابخانه دانشکده دامپزشکی شماره ثبت: 604 ت;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 71159;کتابخانه دانشکده دامپزشکی - مخزن مرد آباد شماره ثبت: 604 ت
- تاریخ دفاع
- ۲۳ خرداد ۱۳۹۴
- دانشجو
- حسین کشاورز تاریخی
- استاد راهنما
- علی رسولی, گودرز صادقی هشتجین
- چکیده
- زمینه مطالعه: آسم ناشی از آسپرین ( AIA; Aspirin-Induced Asthma) با علائمی همچون انقباض حاد برونش ها در حدود 10% از افراد مبتلا به آسم، بدنبال مصرف آسپرین یا داروهای مشابه بروز می کند. مکانیسم های ایجاد AIA بطور کامل شناخته نشده اند، اما به نظر می رسد مهار آنزیم سیکلواکسیژناز در بروز آن دخیل باشد. هدف: مقایسه اثرات داروهای شبه آسپیرین بر پاسخدهی مجاری هوایی در خوکچه ی هندی مبتلا به آلرژی تجربی و بررسی وجود ارتباط بین پاسخدهی قطعات نای مجزا با سطوح پروستاگلاندین E2 و لوکوترین C4 مایع لاواژ برونکوآلوئولار. روش کار: 42 عدد خوکچه هندی نر (250-300 گرم) بطور تصادفی در هفت گروه تقسیم شدند: گروه کنترل، آلرژیک، کتوپروفن، ایندومتاسین ، سلکوکسیب و آسپرین (با دوز بالا و پایین). در همه حیوانات بجز گروه کنترل، آلرژی تجربی بوسیله تزریق داخل صفاقی اوآلبومین و هیدروکسید آلومینیوم ایجاد شد و چالش با اوآلبومین استنشاقی در روز 18 صورت گرفت. در طی 24 ساعت قبل از چالش، حیوانات سه دوز خوراکی از داروهای فوق و یا محلول کربس در گروه های کنترل و آلرژیک، هر 12 ساعت یکبار دریافت کردند (دوز سوم درست نیم ساعت قبل از چالش). در روز 19 پس از ایجاد مرگ آرام در حیوانات، ابتدا لاواژ برونکوآلوئولار انجام شد که از مایع حاصل از آن برای شمارش تفریقی سلولهای آماسی و سنجش سطوح پروستاگلاندین E2 و لوکوترین C4 موجود استفاده شد. پاسخدهی قطعات مجزای نای نیز با استفاده از دوزهای تجمعی هیستامین و استیل کولین در حمام بافت مجزا مطالعه گردید. ریه کامل حیوانات هم جهت بررسی های بعدی هیستوپاتولوژیک مورد استفاده قرار گرفتند. یافته ها: ایندومتاسین و کتوپروفن بطور معنی دار پاسخدهی نای را در تمامی غلظت های هیستامین و استیل کولین افزایش دادند. میزان Emax برای استیل کولین و هیستامین برحسب گرم به ترتیب در گروه های ایندومتاسین (1/0± 5/3 و 1/0±5/3) و کتوپروفن (2/0± 1/5 و 1/0±3/4) بیشتر از گروه های کنترل (1/0± 5/1 و 1/0±5/1)، آلرژیک، سلکوکسیب، آسپرین با دوز بالا و آسپیرین با دوز پایین بود (P<0.05). در این مطالعه، ارتباط معنی داری بین سطوح پروستاگلاندین E2 و لوکوترین C4 مایعات لاواژ برونکو آلوئولار با پاسخدهی نای مجزا دیده نشد. ایجاد آلرژی، باعث افزایش میزان تام گلبول های سفید شد که این مقدار بوسیله ی داروهای آسپیرین با هر دو دوز و سلکوکسیب بطور معنی داری کاهش پیدا کرد. میزان ائوزینوفیل ها نیز در مایع لاواژ گروه آلرژیک و همه گروه های آزمایشی، نسبت به گروه کنترل بطور معنی داری افزایش یافت. تغییر معنی دار در پروتئین تام مایع لاواژ در گروه های مختلف آزمایشی نسبت به گروه کنترل مشاهده نشد. علاوه بر این در مطالعه هیستوپاتولوژیک بافت ریه، پرخونی، ادم و افزایش تعداد ائوزینوفیل در گروه آلرژیک و سایر گروه های آزمایشی نسبت به گروه کنترل مشاهده شد. نتیجه گیری: این مطالعه نشان داد که ایندومتاسین و کتوپروفن (و نه آسپرین و سلکوکسیب) می توانند شرایط بیماری آسم را حداقل در این مدل حیوانی تشدید کنند. همچنین نشان داده شد که ارتباطی بین پاسخدهی نای مجزا و مقادیر پروستاگلاندین E2 و لوکوترین C4 وجود نداشته و احتمالا این داروها، با مکانیسمی دیگری باعث افزایش پاسخدهی نای میگردند.
- Abstract
- Background: Aspirin-induced asthma (AIA) with symptoms such as acute bronchoconstriction occurs in about 10% of asthmatic individuals following ingestion of aspirin or other aspirin-like drugs. The mechanisms involved in AIA are not fully understood but it seems that inhibition of cyclooxygenase (COX) can play a role in such attacks. Objective: This study aimed to compare the effects of aspirin-like drugs on airway responsiveness in guinea pig model of allergic asthma and also to investigate the presence of any relationship among isolated tracheal response and PGE2 and LTC4 levels in bronchoalveolar lavage fluids (BALF). Methods: 42 male guinea pigs (250-300 g) were randomly divided into seven groups: control, allergic, ketoprofen, indomethacin, celecoxib, and aspirin (aspirin with high and low doses). All animals except those of control, were sensitized by i.p. injections of ovalbumin and Al (OH)3 suspensions and then challenged by inhalation of ovalbumin solution on day 18. The animals received three oral doses of aforementioned drugs- or krebs solution in control and allergic groups- with 12 hr intervals within 24 hr before ovalbumin challenge (the third dose just 30 minutes before challenge). On day 19, immediately after animals were euthanized, bronchoalveolar lavage was done at first and then the responsiveness of isolated tracheas was studied using cumulative doses of histamine and acetyl choline in an organ bath. The BAL fluid was used for assessment of PGE2 and LTC4 levels and differential cell counts. The whole pulmonary tissue was also preserved in formaline solution for histopathologic studies afterwards. Results: Indomethacin and ketoprofen significantly increased the trachea responsiveness to acetyl choline and histamine at all concentrations. Emax values for acetyl choline and histamine, respectively in indomethacin (3.5±0.1 , 3.5±0.1 g) and ketoprofen (5.1±0.2 , 4.3±0.1) groups were greater than those of control (1.5±0.1 , 1.5±0.1), allergic, celecoxib, high dose aspirin, and low dose aspirin groups (P< 0.05). There was no relationship among the BALF PGE2 and LTC4 levels and isolated trachea response. Induction of allergy resulted in an increase in the number of total white blood cells which was significantly decreased after administration of aspirin (with either doses) and celecoxib. In addition, the number of eosinophils were significantly greater in allergic and all other treatment groups than those of control group. There were not any significant differences in BALF total protein levels among groups. In histopathologic studies, edema, hyperemia and increased number of eosinophils were seen in allergic and all other treatment groups except control. Conclusion: It was concluded that indomethacin and ketoprofen (but not aspirin and celecoxib) can exacerbate the asthmatic conditions at least in this animal model. Also it was shown that there is not any significant relationship among BALF PGE2 and LTC4 levels and isolated trachea response and probablely these drugs cause increase in tracheal responsiveness through mechanisms other than PGE2 and LTC4.
