عنوان پایان‌نامه
بازسازی شبکه متالولیک اسپرم انسان : کنکاشی پیرامون مکانیسم نازایی مردان به منظور درک آن
- رشته تحصیلی
- بیوتکنولوژی
- مقطع تحصیلی
- دکتری تخصصی پیوسته
- محل دفاع
- کتابخانه پردیس علوم شماره ثبت: 6299;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 75777;کتابخانه پردیس علوم شماره ثبت: 6299;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 75777
- تاریخ دفاع
- ۱۵ تیر ۱۳۹۵
- دانشجو
- آروند اصغری خنکداری
- استاد راهنما
- سیدامیر مرعشی
- چکیده
- مشکلات مختلف مربوط به ناباروری، زندگی حدود 15% از زوج ها را تحت تاثیر قرار می دهد که در این میان نیمی از موارد مربوط به مشکلات ناباروری در مردان می باشد. آستنوزوسپرمیا یا سرعت پایین حرکت سلولهای اسپرم، یکی از شایع ترین موارد ناباروری در میان مردان می باشد. یکی از علل اصلی این دسته از بیماری ها، متابولیسم انرژی در سلول می باشد. در این پایان نامه، ما نخستین مدل پروتئوم مقیاس سلول اسپرم را با استفاده از داده های پروتئومیک و نرم افزار mCADRE بازسازی کردیم. پس از بازسازی، مدل را با استفاده از جعبه ابزار COBRA مورد بررسی قرار دادیم. روش کار به این صورت بود که با حذف کردن ژن های مدل، اثر حذف را روی میزان تولید ATP در سلول مطالعه کردیم. به این ترتیب، موفق به پیدا کردن 78 ژن مختلف شدیم که حذف آنها میزان تولید ATP را به صورت محسوسی تحت تاثیر قرار می دهد. از این میان، 29 دسته ژنی به دست آمد که ارتباط میان 18 دسته ژنی با تولید ATP و حرکت سلول اسپرم و آستنوزوسپرمیا در طی مطالعات و مقالات پیشین مشخص شده بود. این ژن ها عمدتا مربوط به مسیرهای فسفریله شدن اکسیداتیو، اکسیداسیون اسیدهای چرب، چرخه کربس و خانواده Solute carrier ها می باشند. در این میان، 11 ژن برای اولین بار به عنوان ژن هایی که جهش آن ها به صورت بالقوه باعث ناباروری می شود توسط مدل ما پیش بینی شده اند و نیاز به بررسی های بیشتر دارند. علاوه بر این ها، ما با بررسی مقالات پیشین، ژن های دیگری که در پژوهش های مختلف ارتباط آنها با آستنوزوسپرمیا مورد بررسی قرار گرفته و تایید شده بودند ولی در مدل ما پیش بینی نشده بودند را مشخص کردیم. سپس با حذف کردن آنها، مسیرهایی که تحت تاثیر قرار می گیرند را بررسی نمودیم. عمده مسیرهایی که در مدل تحت تاثیر قرار گرفته بودند مسیرهای مرتبط با متابولیسم انرژی بودند، دقیقا همانطور که در مقالات پیشین به آنها اشاره شده بود. در مجموع، مدل ما تعداد زیادی از نقص های ژنتیکی مرتبط به آستنوزوسپرمیا را به طور صحیح پیش بینی کرده و علل آنها را مورد بررسی قرار داده و بر این ایده که مسیرهای مختلفی ورای گلیکولیز در متابولیسم انرژی سلول اسپرم و آستنوزوسپرمیا نقش دارند صحه گذاشته است.
- Abstract
- About 15% of couples experience difficulty in conceiving a child, of which half of the cases are thought to be male-related. Asthenozoospermia, or low sperm motility, is one of the frequent types of male infertility. Although energy metabolism is suggested to be central to the etiology of asthenozoospermia, very few attempts have been made to identify its underlying metabolic pathways. Here, we reconstructed SpermNet, the first proteome-scale model of the sperm cell by using whole-proteome data and the mCADRE algorithm. The reconstructed model was then analyzed using the COBRA toolbox. Genes were knocked-out in the model to investigate their effect on ATP production. A total of 78 genes elevated ATP production rate considerably of which most encode components of oxidative phosphorylation, fatty acid oxidation, the Krebs cycle and members of the solute carrier 25 family. Among them, we identified 11 novel genes which have previously not been associated with sperm cell energy metabolism and may thus be implicated in asthenozoospermia. We further examined the reconstructed model by knocking out currently known asthenozoospermia implicated-genes that were not predicted by our model. The pathways affected by knocking out these genes were also related to energy metabolism, confirming previous findings. Therefore, our model not only predicts the known pathways, it also identifies several non-glycolytic genes for deficient energy metabolism in asthenozoospermia. Finally, this model supports the notion that metabolic pathways besides glycolysis such as oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation are essential for sperm energy metabolism and if validated, may form a basis for fertility recovery.
