عنوان پایان‌نامه

مدلسازی بر همکنش آستروسیت-نرون در بیماری آلزایمر



    دانشجو در تاریخ ۲۵ اسفند ۱۳۹۲ ، به راهنمایی ، پایان نامه با عنوان "مدلسازی بر همکنش آستروسیت-نرون در بیماری آلزایمر" را دفاع نموده است.


    رشته تحصیلی
    مهندسی برق‌-کنترل‌
    مقطع تحصیلی
    کارشناسی ارشد
    محل دفاع
    کتابخانه مرکزی پردیس 2 فنی شماره ثبت: E 2822;کتابخانه مرکزی -تالار اطلاع رسانی شماره ثبت: 71251
    تاریخ دفاع
    ۲۵ اسفند ۱۳۹۲
    دانشجو
    هدی افضلی بغدادآبادی
    استاد راهنما
    فریبا بهرامی بوده لالو
    چکیده
    لینک فایل چکیده
    یکی از انواع بیماری های اعصاب که در اثر تخریب نورونی به وجود می آید، بیماری آلزایمر است. علاتم این بیماری با از دست دادن قدرت حفظ اطلاعات و حافظه موقت در دوران کهولت آغاز شده و به تدریج با از دست دادن قدرت تکلم و تشخیص زمان و مکان ، افسردگی گوشه گیری ادامه میابد و سرانجام مرگ در اثر ناراحتی های تنفسی اتفاق می افتد. مهمترین علائم بیماری آلزایمر شامل 1) رسوب پلاک های آمیلوییدی، 2) تخریب سیناپس و 3) از دست رفتن فزاینده نورون ها در نواحی مشخصی از مغز می باشد. پلاک های آمیلوییدی بعد از تشکیل به شدت روی هم جمع می شوند و دور نورون ها را احاطه می کنند، درنتیجه ارتباط سیناپسی بین نورون ها از بین رفته و مرگ سلولی اتفاق می افتد. طبق مشاهده های انجام شده به نظر می رسد که پلاک های آمیولیید بتا، از عوامل عمده نوروتوکسیستی در بیماری آلزایمر، مهمترین عامل اختلال سیناپسی در بیماری آلزایمر است. این پلاک ها احتمالا با تشکیل کانال های یونی کلسیمی در غشاءء سلول، افزایش هدایت کانال های کلسیمی ، افزایش هدایت یونی و ظرفیت خازنی غشاءء و با افزایش تحریک پذیزی گیرنده های گلوتاماتی موجب ورود بیش از اندازه کلسیم و بهم خوردن هموستاز کلسیم سلول می گردند. همچنین محققان نشان داده اند که پلاک‌های آمیلوئیدی اثراتی از جمله بستن کانال‌های پتاسیمی نوعA وDR، افزایش احتمال رهایش ناقل عصبی از پایانه‌ی پیش‌سیناپسی،کاهش بازجذب گلوتامات سیناپسی و افزایش گلوتامات در منطقه سیناپس دارد. تمام این تغییر ها منجر به اختلال در الگوی شلیک نورون ها و در عملکرد حافظه می شوند. همچنین در مغز بیماران التهاب شدید به خاطر تغییر ماهیت آستروسیت ها از حالت پایه به حالت راکتیو و میکروگلیال های فعال شده دیده می شود. نورون ها نیز به دلیل آنکه گلیال ها خاصیت محافظت کننده خود را از دست می دهند، نسبت به مواد مواد سمی عصبی بسیار آسیب پذیر می شوند.. از آنجا که اثرات پلاک‌های آمیلوئیدی در سطح نورون و علامت دهی سیناپسی رخ می‌دهد، در این تحقیق یک مدل محاسباتی برپایه‌ی یافته‌های فیزیولوژیک در نظر گرفته شده که بتوان توسط آن اثرات الکتروفیزیولوژیک پلاک‌های آمیلوئیدی را بررسی نمود. این مدل سه جزئی از سیناپس شامل نورون‌های پیش و پس‌سیناپسی و آستروسیت می‌باشد. با کامل کردن این مدل و افزودن قسمت های مورد نیاز ( از جمله اضافه کردن جریان گیرنده NMDA در نورون پس سیناپسی، تولید و رهایش دی –سرین و TNF-?، فعال شدن گیرنده هایmGlu در نورون پس سیناپسی) به آن، مدل کاملتری از سیناپس سه جزئی ارایه شد. از جمله مکانیزم‌های بدست آمده از نتایج شبیه‌سازی می‌توان به افزایش هدایت و تحریک پذیری گیرنده‌های گلوتاماتی نورون پس‌سیناپسی، کاهش بازجذب گلوتامات توسط آستروسیت اشاره کرد که منجر به افزایش فرکانس آتش نورون پس‌سیناپسی و تعداد پتانسیل عمل شد. آزمایشات تجربی نشان می دهند که بیان گیرنده های گلوتاماتی با پیشرفت بیماری کاهش می یابد. با اعمال این اثر در مدل مشاهده شد که علی رغم افزایش غلظت گلوتامات در محیط، فرکانس آتش نورون پس سیناپسی کاهش پیدا کرد. همچنین آزمایشات تجربی نشان می‌دهد که در اثر تشکیل پلاک‌های آمیلوئید هومئوستاز کلسیم نیز به هم می‌خورد. در این مدل محاسباتی با ایجاد اختلال در هومئوستازی کلسیم در نورون‌های پیش و پس‌سیناپسی و آستروسیت، مشاهده شد که اختلال در هومئوستاز کلسیم نیز باعث افزایش فرکانس آتش نورون پس‌سیناپسی و تعداد پتانسیل عمل آن می شود. به علاوه آزمایشات تجربی نشان داده اند که A? میتواند با غشاء سلول تعامل داشته باشد و هدایت یونی و ظرفیت خازنی غشاء را تغییر دهد. با اعمال این اثر در مدل، مشاهده شد که در غلظت های کم A? فرکانس آتش نورون پس سیناپسی و تعداد پتانسیل عمل آن افزایش و با افزایش بیشتر غلظت A? درمحیط مشاهده شد که فرکانس آتش نورون پس سیناپسی و تعداد پتانسیل عمل آن کاهش یافت. با درک بهتر اینکه کدامیک از اثرات پلاک آمیلوئیدی در ایجاد و پیشرفت بیماری آلزایمر نقش مهمتری دارند، می‌توان افق‌های جدید را در تحقیقات دارویی برای تخفیف بیماری آلزایمر بوجود آورد. واژگان کلیدی: بیماری آلزایمر، آمیلویید بتا، مدل سیناپس سه جزئی، گیرنده های گلوتاماتی
    Abstract
    Alzheimers’disease (AD) is one of the neurological diseases which is caused by neurodegenearation. The symptoms of disease begin with losing temporary memory (short-term memory) and ability of reserving information and gradually follow by losing ability of communication, responding to environment, disorientation, depression, isolating and finally death occurs due to respirational problems. The most important symptoms of AD include 1.deplation of Amyloid plaques (APs), 2alteration of synapse, 3.prograssive lost of neurons in specified parts of brain. APs aggregate and accumulate after formation and surround neurons. Therefore synaptic connections between neurons are disrupted and neuronal death occurs. According to observations and speculations, it seems that Amyloid beta(A?), the principle source of neurotoxicity in AD, is responsible for much of the synaptic failure that occurs in AD. There are different factors by which these plaques cause calcium (Ca) influx in neurons so that dysregulation of Ca homeostasis occurs, including formation of Ca ion channel on cell membrane, increase in voltage gate Ca channel conductivity, increase in ion conductivity and in membrane capacitance and increase in glutamate receptors excitability. In Addition, Scientist have shown that there are other mechanism by which A? affects neuronal functions including blockage of A-type and DR-type potassium channels, increase in neurotransmitter release probability, decrease of synaptic glutamate uptake and increase in glutamate density in synaptic cleft. All of these changes lead to alteration in firing patterns of neurons and in memory operation. In addition, in the brains of patients, severe inflammation is seen because astrocyte status changes from base to reactive and microglials are activated. Since glials lose their protective properties, neurons become more vulnerable to neurotoxins. Since the effects of A? are at the level of neuronal and synaptic signaling, a mathematical model of a tripartite synapse including pre- and post-synaptic neurons and an astrocyte based on physiological findings is used in this study in order to create a test bed for studying different behaviors of hippocampal neuron under different pathological conditions. By completing this model and adding necessary parts to it including NMDAR current in post synaptic neuron, production and release of D-serin and TNF-?, activation of mGLuR in post synaptic neuron, a more complete model of tripartite synapse is presented. Experimental observations have shown that the homeostasis of calcium is also disturbed as the result of amyloid beta accumulation. Simulation results indicated that some effects of A? accumulation, including increase in conductance and excitability of post-synaptic glutamate receptors, decrease in glutamate reuptake by astrocyte, increase in ion conductivity and in membrane capacitance, disturbing the calcium homeostasis in neuron could cause the increase in firing frequency of post-synaptic neuron and the number of its action potenials. Plus, disturbing the calcium homeostasis in the astrocyte leaded to the same results, so it can be concluded that asrocytes are involved in AD. In Addition, it’s neccessaty to mention that an in crease in A? concentration finally leadd to decrease in neuronal activity. Also, simulation results shows that a decrease in glutamate reuptake rate with decrease in conductance of glutamate recptor leaded to decrease in neurol acticity which of course happens when the AD progresses. With a better understanding of which factor plays a more important role in the progression of AD, new horizons in pharmaceutical research to alleviate disease can be created Keywords: Amyloid Beta; Alzheimer’s disease; tripartite synapse model; glutamate receptors